Tantangan terhadap otoritas pusat pada umumnya, dan pemerintahan Muawiyah pada khususnya, paling tajam di Irak, di mana perpecahan marak antara seseorang yang baru naik menjadi ashraf dan elit Muslim yang baru lahir, yang terakhir dibagi lebih lanjut antara partisan Ali dan Khawarij. Pendakian Muawiyah menandakan kebangkitan ashraf Kufah yang diwakili oleh mantan pendukung Ali, Asy'ats bin Qais dan Jarir bin Abdullah, dengan mengorbankan pengawal lama Ali yang diwakili oleh Hujr bin Adi dan Ibrahim, putra dari Pembantu utama Ali, Malik al-Asytar. Pilihan awal Muawiyah untuk memerintah Kufah pada tahun 661 adalah Al-Mughirah bin Syu'bah, yang memiliki pengalaman administrasi dan militer yang cukup besar di Irak dan sangat akrab dengan penduduk dan masalah di kawasan itu. Di bawah pemerintahannya selama hampir satu dekade, al-Mughira memelihara perdamaian di kota, mengabaikan pelanggaran yang tidak mengancam pemerintahannya, mengizinkan orang-orang Kufah untuk tetap memiliki tanah mahkota Sasania yang menguntungkan di distrik Jibal dan, tidak seperti di bawah pemerintahan sebelumnya, secara konsisten dan tepat waktu membayar tunjangan garnisun.
Di Basra, Muawiyah mengangkat kembali sanak Abdus Syams, Abdullah bin Amir, yang pernah bertugas di kantor di bawah Utsman. Selama pemerintahan Muawiyah, Ibnu Amir memulai kembali ekspedisi ke Sistan, mencapai Kabul. Dia tidak mampu menjaga ketertiban di Basra, di mana tumbuh kebencian terhadap kampanye jarak jauh. Akibatnya, Muawiyah menggantikan Ibnu Amir dengan Ziyad bin Abihi pada tahun 664 atau 665. Ziyad adalah loyalis Ali yang paling lama yang tidak mengakui kekhalifahan Muawiyah dan telah membarikade dirinya di benteng Estakhr di Fars. Busr telah mengancam akan mengeksekusi tiga putra muda Ziyad di Basra untuk memaksanya menyerah, tetapi Ziyad akhirnya dibujuk oleh al-Mughira, mentornya, untuk tunduk pada otoritas Muawiyah pada tahun 663. Dalam sebuah langkah kontroversial yang mengamankan kesetiaan Ziyad yang tidak berayah, yang dipandang khalifah sebagai calon yang paling cakap untuk memerintah Basra, Muawiyah mengadopsinya sebagai saudara tiri dari pihak ayah, untuk memprotes putranya sendiri Yazid, Ibnu Amir dan kerabat Umayyahnya di orang Hijaz.
Setelah kematian al-Mughira pada tahun 670, Muawiyah menghubungkan Kufah dan ketergantungannya pada kepemimpinan Ziyad di Basran, membuatnya menjadi khalifah raja muda di bagian timur kekhalifahan. Ziyad menangani masalah ekonomi inti Irak yaitu kelebihan penduduk di kota-kota garnisun dan kelangkaan sumber daya yang diakibatkannya dengan mengurangi jumlah pasukan yang digaji dan mengirim 50.000 tentara Irak dan keluarga mereka untuk menetap di Khurasan. Ini juga mengkonsolidasikan posisi Arab yang sebelumnya lemah dan tidak stabil di provinsi paling timur Khilafah dan memungkinkan penaklukan menuju Transoxiana. Sebagai bagian dari upaya reorganisasi di Kufah, Ziyad menyita tanah mahkota garnisunnya, yang sejak saat itu menjadi milik khalifah. Penentangan terhadap penyitaan yang diajukan oleh Hujr bin Adi, yang advokasi pro Ali-nya telah ditoleransi oleh al-Mughira, ditekan dengan keras oleh Ziyad. Hujr dan pengiringnya dikirim ke Muawiyah untuk dihukum dan dieksekusi atas perintah khalifah, menandai eksekusi politik pertama dalam sejarah Islam dan menjadi pertanda pemberontakan pro-Ali di Kufah di masa depan. Ziyad meninggal pada tahun 673 dan putranya Ubaidillah diangkat secara bertahap oleh Muawiyah ke semua bekas kantor ayahnya. Akibatnya, dengan mengandalkan al-Mughira dan Ziyad dan putra-putranya, Muawiyah mewaralabakan administrasi Irak dan Khilafah timur kepada anggota klan elit Thaqif, yang telah lama menjalin hubungan dengan Quraisy dan berperan penting dalam penaklukan Irak.