Naik tahtanya Yazdegerd III yang masih bocah rupanya dimanfaatkan betul oleh kekhalifahan Islam yang berpusat di Madinah. Tahun 633 M, pasukan muslim menyerbu salah satu negara taklukan Kekaisaran Sassaniyah yang berlokasi di Irak, yakni Kerajaan Bani Lakhm, dan berhasil merebutnya. Sassaniyah tak tinggal diam. Yazdegerd III mengutus jenderal kepercayaannya, Rostam Farrokhzad, untuk memimpin pasukan menuju ke Irak. Terjadilah pertempuran pertama antara Dinasti Sassaniyah melawan pasukan muslim pada 634 M yang dikenal dengan nama Perang Jisr. Persia meraih kemenangan dalam perang ini. Namun, situasi berbalik setelah Umar bin Khattab menjadi pemimpin Madinah, khalifah ke-2—setelah wafatnya Nabi Muhammad—sebagai penerus Abu Bakar Ash-Shiddiq. Sejak awal kepemimpinannya, Umar memang berupaya untuk memperluas wilayah Islam.
Khalifah Umar yang mulai memimpin di Madinah sejak 23 Agustus 634 M langsung menyusun strategi demi membalas kekalahan dari Sassaniyah di Irak. Pada 636 M, dikirimlah pasukan muslim dalam jumlah yang lebih besar di bawah komando Sa'ad bin Abi Waqqash. Bentrokan pun terjadi di sebelah barat Sungai Eufrat. Pertempuran yang dikenang dengan nama Perang Al-Qadisiyyah ini dimenangkan oleh pihak muslim. Yazdegerd III bahkan harus kehilangan tiga panglima terpentingnya, yaitu Rostam Farrokhzad, Bahman Jadhuyih, dan Armenia Jalinus, yang tewas. Kekalahan ini menjadi awal petaka bagi Dinasti Sassaniyah yang mengalami nasib serupa dalam pertempuran berikutnya Perang Jalula yang terjadi pada pada 637 M. Puncaknya, Persia menderita kekalahan terbesar pada 642 M dalam Perang Nahawand. Situasi ini memaksa Yazdegerd III terpaksa pergi dari istananya untuk menyelamatkan diri dan mencari bantuan.
Yazdegerd III memang tidak pernah memenuhi permintaan Umar bin Khattab untuk menyerah dan memeluk Islam. Ia masih berusaha mencari bantuan kepada vasal-vasal taklukan kerajaannya, hingga berupaya mencapai Cina untuk meminta perlindungan dari Dinasti Tang yang memang bersahabat dengan Kekaisaran Sassaniyah. Asa Yazdegerd III itu tidak pernah terwujud karena ia akhirnya mati di tangan anak buahnya sendiri dalam perjalanan menuju Cina. Kematian Yazdegerd III sekaligus menutup riwayat Kekaisaran Sassaniyah. Persia pun menyongsong era baru di bawah naungan Madinah.